發(fā)布時(shí)間：2023-05-22
2023年5月22日，《Nature Neuroscience》期刊在線(xiàn)發(fā)表了中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng )新中心（神經(jīng)科學(xué)研究所）嚴軍研究組題為《Single neuron analysis of dendrites and axons reveals the network organization in mouse prefrontal cortex》的研究論文。該研究工作通過(guò)重構和分析小鼠前額葉皮層單神經(jīng)元的樹(shù)突和軸突完整形態(tài)，全面刻畫(huà)了前額葉皮層投射神經(jīng)元樹(shù)突的多樣性和形態(tài)類(lèi)型、揭示了神經(jīng)元樹(shù)突形態(tài)與軸突投射的關(guān)系、進(jìn)而重構了前額葉皮層投射神經(jīng)元類(lèi)型之間的聯(lián)接網(wǎng)絡(luò )。該研究工作為深入研究前額葉皮層的功能提供了重要線(xiàn)索，對神經(jīng)元計算建模和啟發(fā)人工智能也有重要意義。
樹(shù)突和軸突是神經(jīng)元整合和傳輸信息的基本結構。研究樹(shù)突形態(tài)的多樣性及其與軸突投射的關(guān)系對于理解神經(jīng)元的信息處理模式有重要意義。皮層投射神經(jīng)元的樹(shù)突具有豐富的形態(tài)，是神經(jīng)元分類(lèi)的重要特征之一。前人主要通過(guò)腦片成像重構皮層神經(jīng)元的樹(shù)突形態(tài)，往往丟失了神經(jīng)元的三維空間位置，重構的樹(shù)突形態(tài)也不完整，難以全面刻畫(huà)樹(shù)突形態(tài)的多樣性。另外，為了研究樹(shù)突形態(tài)與軸突投射的關(guān)系，前人主要通過(guò)在下游靶區注射逆行示蹤劑和腦片重構樹(shù)突形態(tài)。然而，皮層神經(jīng)元的投射靶區眾多，利用逆行標記的手段需要基于先驗知識獲得靶區信息，無(wú)法獲得完整的軸突投射信息。因此，系統地研究樹(shù)突形態(tài)的多樣性及其與軸突投射的關(guān)系需要繪制和分析單神經(jīng)元完整的樹(shù)突和軸突形態(tài)。此前，嚴軍研究組與徐寧龍研究組、華中科技大學(xué)龔輝團隊合作率先重構了小鼠前額葉皮層6357個(gè)單神經(jīng)元全腦投射圖譜 (Gao et al. Nature Neuroscience 2022)。但在單神經(jīng)元水平，樹(shù)突形態(tài)與軸突投射關(guān)系還不清楚。
為了研究這一問(wèn)題，嚴軍研究組在此前工作的基礎上重構了1920個(gè)神經(jīng)元的樹(shù)突形態(tài)（圖1），其中包括1515個(gè)典型錐體神經(jīng)元樹(shù)突和405個(gè)非典型錐體神經(jīng)元樹(shù)突。通過(guò)精細定量刻畫(huà)樹(shù)突的形態(tài)和聚類(lèi)分析，研究人員發(fā)現了24種類(lèi)型的典型錐體神經(jīng)元樹(shù)突以及多種非典型錐體神經(jīng)元樹(shù)突（圖2）。
接著(zhù)，研究人員進(jìn)一步研究了神經(jīng)元樹(shù)突形態(tài)和軸突投射的關(guān)系，發(fā)現樹(shù)突越復雜的神經(jīng)元軸突投射也越廣泛，并且由樹(shù)突形態(tài)定義的神經(jīng)元亞型與由軸突投射定義的神經(jīng)元亞型之間有很強的對應關(guān)系，說(shuō)明神經(jīng)元在接收信號和傳遞信號的模式上具有一致性（圖3A）。在前額葉皮層PL-ACA區域存在兩類(lèi)軸突投射不同的PT神經(jīng)元（SCm投射和PCG投射），而它們的樹(shù)突形態(tài)也存在顯著(zhù)差異。同時(shí)，通過(guò)逆行標記和膜片鉗記錄，研究人員發(fā)現這兩類(lèi)神經(jīng)元在電生理性質(zhì)上也存在著(zhù)顯著(zhù)差異（圖3B），說(shuō)明樹(shù)突形態(tài)和軸突投射的變化伴隨著(zhù)神經(jīng)元在功能上的變化。
最后，利用樹(shù)突和軸突的三維空間分布，研究人員建立了前額葉皮層不同神經(jīng)元類(lèi)型之間的聯(lián)接網(wǎng)絡(luò )，并分析了在同一個(gè)“皮層柱”內、同側和對側“皮層柱”之間和同側不同“皮層柱”之間的網(wǎng)絡(luò )聯(lián)接性質(zhì)。研究人員發(fā)現了一系列神經(jīng)元類(lèi)型特異的聯(lián)接模式，揭示了不同神經(jīng)元類(lèi)型之間的不對稱(chēng)聯(lián)接作為皮層淺層到深層的信息流動(dòng)的結構基礎（圖4）。
該研究通過(guò)全面重構和分析小鼠前額葉皮層單神經(jīng)元的樹(shù)突和軸突形態(tài)，發(fā)現了一系列新的樹(shù)突類(lèi)型，通過(guò)樹(shù)突-軸突聯(lián)合分析，系統揭示了樹(shù)突和軸突形態(tài)的關(guān)系，其中PT神經(jīng)元的樹(shù)突形態(tài)和軸突投射存在一致的變化，并伴隨著(zhù)電生理性質(zhì)的相應變化。最后，研究人員利用樹(shù)突和軸突的空間分布，建立和分析了前額葉皮層神經(jīng)元類(lèi)型之間的聯(lián)接網(wǎng)絡(luò )。這些研究結果為進(jìn)一步研究前額葉皮層的功能、神經(jīng)元計算建模、啟發(fā)人工智能提供了重要線(xiàn)索和結構基礎。
該研究工作在嚴軍研究員的指導下，由高樂(lè )博士和劉桑博士研究生共同完成，王彥智博士研究生、吳啟文博士、茍凌峰博士也做出了重要貢獻。該研究工作得到了中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng )新中心徐寧龍、孫衍剛、姚海珊、徐春、李澄宇研究組、小鼠腦圖譜平臺團隊、華中科技大學(xué)龔輝團隊的幫助。該工作獲得科技部、基金委、中國科學(xué)院、上海市、臨港實(shí)驗室的資助。
圖1 神經(jīng)元樹(shù)突和軸突形態(tài)的完整重構。（A）fMOST原始圖像和單神經(jīng)元重構結果。(B)重構的前額葉皮層神經(jīng)元（n=1920）的樹(shù)突和軸突。（C）重構神經(jīng)元胞體在前額葉皮層亞區的空間分布。
圖2 前額葉皮層投射神經(jīng)元的樹(shù)突形態(tài)類(lèi)型。（A）24個(gè)典型錐體神經(jīng)元的樹(shù)突類(lèi)型。（B）L2/3非典型錐體神經(jīng)元的樹(shù)突類(lèi)型、L4棘星狀神經(jīng)元的樹(shù)突形態(tài)和L6非典型錐體神經(jīng)元的樹(shù)突類(lèi)型。
圖3 典型錐體神經(jīng)元的樹(shù)突形態(tài)、軸突投射和電生理性質(zhì)的關(guān)系。（A）典型錐體神經(jīng)元樹(shù)突類(lèi)型與軸突投射類(lèi)型的對應關(guān)系。（B）逆行標記和膜片鉗記錄示意圖。（C）在注入不同強度的電流時(shí)，SCm投射和PCG投射神經(jīng)元的動(dòng)作電位發(fā)放。
圖4 基于樹(shù)突和軸突形態(tài)構建和分析前額葉皮層聯(lián)接網(wǎng)絡(luò )。（A）計算兩個(gè)神經(jīng)元之間潛在聯(lián)接的示意圖。（B）前額葉皮層不同類(lèi)型神經(jīng)元之間的聯(lián)接網(wǎng)絡(luò )。（C）同一個(gè)“皮層柱”內不同類(lèi)型神經(jīng)元的聯(lián)接模式。（D）神經(jīng)元類(lèi)型之間聯(lián)接對稱(chēng)性的分析和結果示意圖。
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